De los primeros emperadores romanos, solo Nerón rivalizó con Calígula en su reputación de pura crueldad desenfrenada. Apenas tenía 16 años cuando fue proclamado emperador por la Guardia Pretoriana en el año 54 d.C. en sucesión al Emperador Claudio, supuestamente había nacido con los pies primero, lo que se consideró siniestro. Sin embargo, parece haber tenido un comienzo prometedor, bajo la guía de Lucio Aneo Séneca, el filósofo estoico que había sido su tutor, y Sexto Afranio Burrus, jefe de la Guardia Pretoriana. Estaba seriamente interesado en las artes, escribió poesía y tocó la lira y mostró su voz de canto en apariciones en el escenario. Debería haber sido un artista en lugar de un emperador, en cuyo papel se convirtió en un megalómano libertino y asesino. Séneca, obligado a suicidarse en el año 65, sería una de sus muchas víctimas.
Los habitantes de Roma en el año 64 vivían principalmente en casas de madera y chozas, una presa fácil de incendiar. El relato detallado más antiguo que se conserva de la que estalló bajo la luna llena esa noche de julio proviene del historiador romano Tácito, que era solo un niño pequeño en ese momento. Dice que empezó en las tiendas del Circo Máximo, el estadio de carreras de carros. Avivado por el viento, rápidamente se convirtió en un infierno, furioso a través de las estrechas calles y los estrechos callejones a los gritos de terror de la gente. Los niños y los ancianos estaban igualmente indefensos y multitudes de ciudadanos confundidos corrían de un lado a otro en un intento de escapar, mientras algunos morían tratando valientemente de salvar a otros. Los esfuerzos de lucha contra incendios se vieron obstaculizados por bandas de hombres, algunos de los cuales arrojaron antorchas ardientes para alentar las llamas, y no estaba claro si eran saqueadores o, como afirmaban, si actuaban bajo órdenes. Después de cinco días, la demolición de todos los edificios en un gran espacio al pie de la colina Esquilina parecía haber puesto fin al fuego, pero estalló de nuevo tan furiosamente como siempre y se extendió aún más. Cuando finalmente se extinguió, la mayor parte de la ciudad quedó completamente destruida o gravemente dañada.
Tácito dice que Nerón estaba en Antium en la costa cuando comenzó el fuego. Regresó a Roma para organizar los esfuerzos de socorro. A las personas que habían perdido sus hogares se les permitía acampar en edificios públicos, espacios abiertos y jardines. Se trajeron suministros de alimentos de Ostia y otras ciudades vecinas y se redujo el precio del maíz. Mientras tanto, sin embargo, se corrió la voz de que mientras el fuego ardía, el emperador había sido visto actuando en un escenario en una casa privada cantando la caída y destrucción de Troya. La gente comenzó a creer que Nerón había iniciado deliberadamente el fuego para poder reconstruir Roma como una nueva ciudad gloriosa y darle su nombre.
Tácito no estaba comprometido en cuanto a si el desastre había ocurrido accidentalmente o había sido tramado a traición por el emperador. Dijo que «los autores han dado ambos relatos». Nerón aprovechó la oportunidad para construirse un nuevo palacio, al que llamó la Casa Dorada, y historiadores posteriores como Suetonio y Dio Casio no dudaron de que Nerón había sido responsable del incendio y había sido visto cantando alegremente mientras ardía. Dio Casio dijo que el emperador había enviado hombres que fingían estar borrachos para prender fuego.
Según Tácito, Nerón estaba lo suficientemente perturbado por la creencia generalizada de que el fuego se había iniciado bajo sus órdenes, por lo que eligió a los cristianos como chivos expiatorios. Creían en lo que Tácito llamó «una superstición muy traviesa» que se había extendido a Roma «donde todas las cosas horribles y vergonzosas de todas partes del mundo encuentran su centro y se hacen populares». Los cristianos eran capturados y torturados para que confesaran, luego despedazados por perros, crucificados o quemados vivos y usados como antorchas humanas por la noche. Un texto cristiano del siglo II proclamaba que Nerón era el Anticristo.
Los historiadores de hoy en día generalmente dudan de que Nerón ordenara a sus secuaces iniciar el fuego. Lo hiciera o no, le quedaba poco tiempo. Las apariciones en el escenario cada vez más frecuentes en las que confiaba para su popularidad llegaron a parecer cada vez más indignas. Se formaron conspiraciones amenazantes contra el emperador en Roma, el ejército estaba perdiendo confianza en él y hubo levantamientos en España, la Galia y las provincias orientales. En el año 68, cuando incluso la Guardia Pretoriana lo abandonó, huyó a una villa en las afueras de Roma donde, a los 30 años, se suicidó. Se dijo que había cavado una tumba para sí mismo, y ordenó a su secretaria que lo ayudara a apuñalarse en el cuello con una daga. Durante todo este estaba llorando Qualis artifex pereo – ‘¿Qué artista muere conmigo!’