Highway 61 ocupa un lugar importante en el blues, sirviendo tanto como un símbolo lírico popular para viajar como la ruta real por la que muchos artistas se trasladaron hacia el norte. La ruta original de la U. S. Highway 61 que se trazó en la década de 1920 iba desde el centro de Nueva Orleans hasta Grand Portage, Minnesota, en la frontera con Canadá y ciudades conectadas, incluidas Memphis, St.Louis y St. Paul. Dentro de Mississippi, la carretera era inicialmente principalmente de grava y corría aproximadamente cuatrocientas millas a través de las áreas del centro de muchas comunidades. La ruta de hoy, que en gran parte evita los centros de las ciudades, es considerablemente más recta y aproximadamente ochenta millas más corta.
El blues probablemente surgió a finales de 1890 y principios de 1900, casi al mismo tiempo que la introducción del automóvil. Los automóviles fueron inicialmente un producto novedoso y de lujo, según se informa, solo había veinte en Misisipí en 1900, pero esta situación cambió drásticamente después de la introducción del Modelo T de la Ford Motor Company en 1908 y la línea de ensamblaje en movimiento en 1913; para 1920 había ocho millones de automóviles registrados en la carretera. Este crecimiento fue acompañado por demandas generalizadas de intereses comerciales y grupos de ciudadanos para construir carreteras para la promoción del desarrollo económico, la defensa nacional y el turismo.
En 1916, cuando la Primera Guerra Mundial planteó preocupaciones sobre el transporte interestatal de mercancías, el gobierno federal inició la ayuda a los estados para la construcción de carreteras, y la Ley Federal de Carreteras de 1921 ordenó un sistema nacional de carreteras. U. S. Highway 61 fue una de las nueve carreteras numeradas que atravesaban Mississippi que fueron designadas oficialmente en noviembre de 1926, y la construcción de la carretera inicial continuó hasta principios de los años 40. Para entonces, al menos siete cantantes de blues habían grabado canciones sobre la carretera 61; artistas posteriores que grabaron canciones sobre el tema incluyeron a Johnny Young de Vicksburg y Bob Dylan, quienes grabaron el influyente álbum de 1965 «Highway 61 Revisited».»
Entre los cantantes y músicos afroamericanos que han vivido en comunidades a lo largo del tramo sur de la autopista 61 en Mississippi se encuentran Willie Dixon, Louisiana Red, Artie «Blues Boy» White, Percy Strother, Greg Osgood & Cee Blaque, Little Joe Blue, Milt Hinton y the Red Tops de Vicksburg; Muddy Waters y Johnny Dyer de Rolling Fork; J. D. Short de Port Gibson; Hezekiah & the Houserockers, Papa Lightfoot, William» Cat Iron » Carradine, Jimmy Anderson, Elmo Williams y los hermanos Ealey de Natchez; y Scott Dunbar, Polka Dot Slim, Robert Cage, Lester Young y William Grant Still de Woodville.
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