Madisonin piirikunta Koillis-Georgiassa perustettiin 5. joulukuuta 1811 osavaltion lainsäätäjän päätöksellä.
alun perin Creek—ja Cherokee-intiaanien asuttama maa luovutettiin siirtomaakaudella vähitellen Georgian kuvernöörille James Wrightille ja jaettiin kahteen piirikuntaan, Wilkesiin ja Frankliniin. Lopulta maa jaettiin pienempiin piirikuntiin, ja Madisonin piirikunta luotiin osista Clarken, Elbertin, Franklinin, Jacksonin ja Oglethorpen piirikuntia. Georgian kolmaskymmeneskahdeksas piirikunta on nimetty James Madisonin mukaan, joka oli Yhdysvaltain presidentti sen perustamisen aikaan.
Yhdysvaltain vuoden 2010 väestönlaskennan mukaan Madisonin piirikunnan asukasluku oli 28 120, mikä on lisäystä vuoden 2000 asukasluvusta 25 730. Piirikunnan kaupunkeja ovat Carlton, Colbert, Comer, Danielsville, Hull ja Ila.
piirikunnan hallintokeskus Danielsville on nimetty osavaltion lainsäätäjän kenraali Allen Danielin mukaan, jolla oli tärkeä rooli uuden piirikunnan perustamisessa. Hänet tunnetaan myös siitä, että hän määräsi rakennettavaksi Fort Danielin nykyisen Gwinnettin piirikunnan alueelle vuoden 1812 sodan (1812-15) aikana. Alueen uudisasukkaat olivat pääasiassa Vapaussodan veteraaneja, jotka olivat hankkineet maata maa-avustuksilla. Madison on ollut suurimman osan historiastaan lähinnä maatalousmaakunta. 1800-luvulla maanviljelijät kasvattivat maissia, papuja, kurpitsoja ja myöhemmin puuvillaa ja kauraa. 1800-luvun jälkipuoliskolla alettiin harjoittaa myös naudanliha-ja lypsykarjataloutta. 1930-luvulle tultaessa puuvillan ylikasvatus oli vaurioittanut maaperää suuressa osassa kreivikuntaa, mikä teki siitä hyödyttömän viljelyn kannalta. Vuodesta 2003 maataloustoiminta, erityisesti siipikarjantuotanto, on hallinnut paikallista taloutta.
Madisonin piirikunnan tunnetuin asukas on Crawford Long. Danielsvillessä vuonna 1815 syntynyt Long oli ensimmäinen lääkäri, joka käytti rikkieetteriä anestesiana leikkauksen aikana. Nuorena lääkärinä Jeffersonissa (Jacksonin piirikunnassa) hän käytti kaasua vuonna 1842, kun hän poisti kasvainta James Venablen kaulasta kahdella dollarilla.
Madisonin piirikunnassa sijaitsee Longin synnyinpaikan lisäksi useita muita historiallisia maamerkkejä. Vuonna 1788 perustettu New Hope Presbyterian Church on Georgian kolmanneksi vanhin kirkko. Piirikunnassa sijaitsee myös osavaltion pisin katettu silta. National Register of Historic Places-rekisteriin kuuluva silta sijaitsee Watson Mill Bridge State Parkissa, joka on Madisonin ja Oglethorpen piirikuntien yhteinen. Sen rakennutti vuonna 1885 vapautetun miehen poika Washington King, joka maksoi 3 000 dollaria. Vaikka silta peruskorjattiin 1970-luvun alussa, alkuperäinen ristikkojärjestelmä tukee sitä edelleen. Silta ulottuu 228,6 metriä leveän joen Etelähaaran yli ja se on nimetty Gabriel Watsonin mukaan, joka aikoinaan pyöritti ristimyllyä useita satoja metrejä alavirtaan sillalta.
Madisonin piirikunnan tunnetuin kohde on vanha oikeustalo. Vuonna 1901 18 314 dollarilla valmistunut tiilirakennus seisoo keskellä Danielsvillen kaupunginaukiota. Se on myös listattu National Register of Historic Places-rekisteriin, ja se on yksi Georgian koristeellisimmista oikeustaloista. Sitä käytettiin yhtäjaksoisesti oikeustalona ja piirikunnan virastoina vuodesta 1901 vuoteen 1996, jolloin virkamiehet muuttivat tilavampaan piirikuntakompleksiin.
Madisonin piirikunnassa sijaitsee myös Comerin lähellä sijaitseva Jubilee Partners, Kristillinen palveluyhteisö.