Highway 61 ocupa um lugar importante no blues, servindo tanto como um símbolo lírico popular para viagens e a Rota Real pela qual muitos artistas se mudaram para o norte. A rota original da U. S. Highway 61 que foi mapeada na década de 1920 ia do centro de Nova Orleans para Grand Portage, Minnesota, na fronteira canadense e cidades conectadas, incluindo Memphis, St.Louis e St. Paul. Dentro do Mississippi, a rodovia era inicialmente principalmente cascalho e percorria aproximadamente quatrocentos milhas através das áreas centrais de muitas comunidades. A rota de hoje, que em grande parte ignora os centros das Cidades, é consideravelmente mais reta e cerca de oitenta milhas mais Curta.O blues provavelmente surgiu no final dos anos 1890 e início dos anos 1900, na mesma época que a introdução do automóvel. Os carros eram inicialmente uma novidade e um produto de luxo-havia apenas vinte no Mississippi em 1900-mas essa situação mudou drasticamente após a introdução do Modelo T pela Ford Motor Company em 1908 e a linha de montagem em movimento em 1913; em 1920 havia oito milhões de carros registrados na estrada. Esse crescimento foi acompanhado por demandas generalizadas de interesses comerciais e grupos de Cidadãos para construir estradas para a promoção do desenvolvimento econômico, defesa nacional e Turismo.Em 1916, quando a Primeira Guerra Mundial levantou preocupações sobre o transporte interestadual de mercadorias, o governo federal iniciou a ajuda aos estados para a construção de estradas e a Lei Federal de rodovias de 1921 determinou um sistema rodoviário nacional. U.S. Highway 61 foi um dos nove numeradas estradas que corriam através de Mississippi, que foram designados oficialmente em novembro de 1926, e a construção inicial da estrada continuou até o início dos anos 40. Por esse tempo, pelo menos, sete cantores de blues teve músicas gravadas sobre Highway 61; artistas posteriores que cortaram músicas sobre o tema incluíram Vicksburg Johnny Young e Bob Dylan, que gravou o influente álbum de 1965 “Highway 61 Revisited.”
Entre os Africano-Americanos cantores e músicos que viveram em comunidades ao longo do sul trecho da Highway 61 no Mississippi é Willie Dixon, Louisiana Vermelho, Artie “Blues Boy” Branco, Percy Strother, Greg doença do osgood & Cee Blaque, Little Joe Azul, Milt Hinton, e o Vermelho Tops de Vicksburg; Muddy Waters e Johnny Tintureiro de Rolling Fork; J. D. Curta a partir de Port Gibson; Hezekiah & The Houserockers, Papa Lightfoot, William “Cat Iron” Carradine, Jimmy Anderson, Elmo Williams e os irmãos Ealey de Natchez; e Scott Dunbar, Polka Dot Slim, Robert Cage, Lester Young e William Grant ainda de Woodville.
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